Wir schreiben das Jahr 2019 und die meisten Menschen haben sich in Vampire verwandelt. Inmitten dieser postapokalyptischen Welt bewacht ein Mann namens Axel Miller eine Einrichtung, in der eine junge Frau in einer Art Koma liegt. Ihr Name: Vanessa Helsing. Als die Einrichtung von Vampiren angegriffen wird, erwacht sie und stehlt ihre besondere Fähigkeiten zur Schau, mit denen sie die übernatürlichen Wesen abwehren kann. Könnte sie der Schlüssel zur Rettung der Menschheit sein?

Über Flashbacks erfahren wir von Vanessas Vergangenheit und dem Beginn des „Rising“, im Zuge dessen Vanessa attackiert und schwer verletzt zurückgelassen wurde. Als sie gefunden wird, erkennt ein Doktor jedoch, dass sie über ein besonderes Blut verfügt, kommen ihr ein paar Marines zur Hilfe. Letztlich wacht Vanessa jedoch in einer ausweglosen Lage in einem Krankenhaus auf.

Die Stromversorgung des Krankenhauses wird beschädigt, was die schützende UV-Bestrahlung aussetzen lässt. Vanessa und Axel begeben sich nach Seattle, um nach Ersatzteilen zu suchen, weshalb der Rest alleine gegen die Vampire antreten muss.

Vanessa und Mohamad begeben sich auf die von Vampiren kontrollierten Straßen, um ihre Tochter zu suchen. Cynthia wird derweil tot im Krankenhaus aufgefunden, wobei Doc nicht an Selbstmord glaubt. Vanessa wird schließlich von Vampiren entführt.

Vanessa befindet sich nun in den Fängen von Julius und seiner Vampirbrut, weshalb sie sich gezwungen sieht, ihre Kräfte zu demonstrieren. Die Flüchtlinge entdecken derweil einen Serienmörder unter den Ansässigen und verschwören sich gegen Axel.

Vanessa und Susan werden im Untergrund von mutierten Vampiren verfolgt und kommen am Krankenhaus an, das von Feinden besetzt wurde.

Vanessa und Axel führen den letzten Aufstand des Krankenhauses gegen den Angriff von Julius und seinen Vampirsoldaten an. Die Ankunft von Dmitri und seiner Vampir-Todeschwadron könnte derweil zu einem Bürgerkrieg zwischen den Vampirfraktionen führen.

Axel führt die überlebenden Mitglieder der Gruppe zu seiner alten Militärbasis, die jedoch verlassen und heruntergekommen ist. Er beschließt, in den Untergrund zu gehen, um den Vampiren zu entweichen. Von Vanessa und der Gruppe getrennt, versucht Mohamad indes, auf fremdem Territorium aufzuholen.

Die Gruppe sitzt in einem Untergrundlabor für Militärexperimente fest, wo Vanessa erfährt, dass Axel ein Geheimnis über ihre Vergangenheit gehütet hat. Mohamad freundet sich derweil mit einem Mädchen an, das die Vampire nicht fürchtet. Rebecca macht unterdessen einen kalkulierten Schachzug.

Die Ereignisse, die sich auf der „Farm“ abgespielt haben, fordern ihren Tribut ein. Vanessa und ihre Begleiter finden jedoch Unterschlupf bei einer Bande von Menschen, die einen Friedenspakt mit den Vampiren geschlossen haben. Deren Anführer scheint jedoch ein dunkles Geheimnis vor seinesgleichen zu haben. In der Zwischenzeit wird der wahre Serienkiller innerhalb Vanessas Gruppe enttarnt.

Vanessa und die Gruppe suchen Schutz auf der Farm von Susans Familie. Dort werden drastische Maßnahmen gegenüber Sam ergriffen. Während Rebeccas jüngste Experimente fehlschlagen, verliert Dmitri endgültig seine Geduld.

Vanessa und Mohamad spielen Katz und Maus mit Sam , während sie zu einem von Vampiren kontrollierten Camp unterwegs sind. Sheema erfährt derweil von einem Geheimnis, das eine Widerstandszelle zerstören könnte. Julius trifft sich unterdessen mit Dmitri.

Vanessa befindet sich in den Fängen von Dmitri und Rebecca , wobei sie von Geheimnissen aus ihrer Vergangenheit erfährt und an einem Scheideweg ankommt. Flesh und der Widerstand eilen derweil zu ihrer Rettung. Mohamad und Sheema geraten unterdessen ob ihrer Loyalitäten endgültig aneinander.