Um wieder Tritt zu fassen, will House mit professioneller Hilfe gegen seine Tablettensucht ankämpfen. Er checkt in der Mayfield Klinik ein, im Glauben, nach erfolgreichem Entzug ein freier Mann zu sein. Doch Anstaltsleiter Nolan will House erst dann wieder auf Patienten loslassen, wenn er sich einer umfassenden Therapie unterzogen hat. Nolan ist überzeugt, dass House’ Wahnzustände nicht von seinem Vicodin-Missbrauch herrühren. Er vermutet eine tiefere, psychische Störung dahinter.

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House, der am Unfall von Freedom Master Schuld war, wird von seinem schlechten Gewissen geplagt. Geläutert ist er bereit, seine Medikamente einzunehmen und an den Einzelsitzungen bei Dr. Nolan teilzunehmen. Im Laufe der Zeit bahnt sich zwischen Lydia und Dr. House eine Liaison an. Doch nachdem die beiden miteinander geschlafen haben, stellt House zu Lydias großer Enttäuschung klar, dass er keine feste Bindung will. Trotzdem besucht sie weiter ihre Schwägerin Annie, die nach wie vor nicht reden will. Sie starrt ständig auf eine Glasscheibe, hinter der eine kleine blaue Spieldose zu sehen ist. Freedom Master hat sie vor seinem Unfall erwähnt und jetzt lässt House sich nicht mehr davon abhalten, sie ihm zu geben, ohne zu wissen, welche Konsequenzen dies hat.

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Nachdem House entlassen wurde, führt ihn sein erster Weg zu Cuddy. Da Nolan ihm geraten hat, sein Leben zu ändern, kündigt er zum Entsetzen von Cuddy, Wilson und dem gesamten Team. Einzig Foreman freut sich, glaubt er nun endlich Houses Job übernehmen zu können. Cuddy ist sich jedoch noch nicht sicher, ob sie Foreman die Leitung über die Abteilung geben will. House entdeckt für sich derweil ganz neue Gebiete, nicht nur, dass er bei Wilson eingezogen ist, er besucht neuerdings Kochkurse und überrascht seinen Freund mit selbst zubereiteten Mahlzeiten. Aber auch das macht ihm nicht sehr lange Spaß. Im Gegenteil, die Sucht macht sich langsam wieder bemerkbar. Doch House kämpft gegen sie an und bittet Dr. Nolan um ein Gespräch. Überraschend rät ihm Nolan, wieder in den Arbeitsalltag zurückzukehren. Noch zögert der eigenwillige Doc.

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House hat sich entschlossen, wieder diagnostisch tätig zu werden, doch in der Zwischenzeit hat Foreman die Abteilung übernommen, dem die Rückkehr von House überhaupt nicht passt. Mit der Einlieferung eines neuen Patienten hat Foreman jedoch bald ein viel schwerwiegenderes Problem: Bei dem Mann handelt es sich um den afrikanischen Diktator Dibala, der dafür bekannt ist, unbarmherzig den Volksstamm der Sitibi auszurotten. Cameron, die von den Qualen der Sitibi gehört hat, weigert sich zunächst, den Präsidenten überhaupt zu behandeln und auch Chase, der ebenfalls von den den Greueltaten weiß, ist in seiner Einstellung diesem Diktator gegenüber zwiegespalten. Da das Team immer noch nicht genau weiß, was Dibala fehlt, gibt es Meinungsverschiedenheiten bei der Diagnose. Foreman glaubt, dass es sich um eine Blastomykose handelt, House geht von einer Sklerodermie aus. Da auch Cameron und Chase die Meinung von House teilen, wird Foreman unsicher und behandelt auf Sklerodermie, zumal die Testergebnisse von Cameron und Chase darauf hinweisen. Ein folgenschwerer Entschluss, denn die Behandlung tötet den Präsidenten. Foreman fühlt sich für den Tod des Mannes verantwortlich, doch wenig später macht er eine ungeheuerliche Entdeckung: Die Laborergebnisse wurden manipuliert …

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Der Multimillionär Roy Randall kämpft um das Leben seines Sohnes, der an einer rätselhaften Erkrankung leidet. Seine letzte Hoffnung ruht auf House. Deswegen bringt er seinen schwer kranken Sohn zu ihm. Doch House fehlt immer noch etwas ganz Entscheidendes: seine Zulassung, ohne die er nicht praktizieren darf. Cuddy ordnet an, dass Foreman erst mal die Abteilung leiten soll, House aber hinter den Kulissen die Fäden zieht. Nach etlichen Tests entdeckt das Team, dass der Junge an einem Degos-Syndrom leidet, einer unheilbaren Krankheit, die in kürzester Zeit zum Tode führt. Als House Roy Randall die furchtbare Nachricht überbringt, will dieser das nicht wahrhaben. Er glaubt, es ist nichts weiter, als schlechtes Karma. Aus diesem Grund entschließt er sich zu einem radikalen Schritt: Er verkauft seine kompletten Firmen, um Geld für die Behandlung seines Sohnes zur Verfügung zu haben. Durch einen reinen Zufall kommt House dahinter, dass ihnen bei der Diagnose ein Fehler unterlaufen ist

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Chase wird immer noch nicht mit dem durch ihn verschuldeten Tod des afrikanischen Diktators Dibala fertig und er ertränkt sein schlechtes Gewissen schließlich im Alkohol. House hat unterdessen ein ganz anderes Problem: Er hört Stimmen und befürchtet, dass er einen Rückfall hat und wieder in die Klinik muss. Foreman und Cameron kümmern sich um einen eingelieferten Patienten. Es handelt sich um einen Polizisten, der bei der Verfolgung eines Verbrechers vom Dach gestürzt ist. Doch die Verletzungen kümmern Donny eigentlich gar nicht, sondern er ist der Überzeugung, dass er in Bälde, ebenso wie sein Vater, sein Großvater und sein Urgroßvater, an einer Herzerkrankung sterben wird. Fieberhaft suchen die Ärzte deshalb nach der eigentlichen Ursache seiner Schmerzen. Zumal inzwischen auch Donnys Sohn mit ähnlichen Symptomen auftaucht und sicher ist, bald sterben zu müssen.

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Zwei triftige Gründe ‚zwingen‘ House zur Teilnahme an einer Ärztekonferenz: Cuddy ist dabei – und Wilson will seine Karriere mit einem Vortrag über ärztliche Sterbehilfe aufs Spiel setzen. Die Aufgabe, seinen Freund von der Selbstzerstörung abzuhalten, erweist sich als wesentlich komplizierter, als Cuddy näher zu kommen. Dies gelingt ihm überraschend gut beim Tanz, wenn auch die Ernüchterung nicht lange auf sich warten lässt. Indessen zwingt eine notorisch lügende Patientin das Team zu aufwendiger Detektivarbeit.

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Ein kranker Pornostar sorgt für moralischen Atemstillstand im Team, allen voran bei Cameron. Sie und Ehemann Chase künden ihren Austritt aus dem Team an mit einer Begründung, die ihnen House nicht abnimmt. Dieser versucht, Taub und ‚Dreizehn‘ für die Rückkehr ins Team zu gewinnen, will sie aber keinesfalls darum bitten.

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Genial, einsam und unglücklich – Doktor House? – nein, sein aktueller Patient James: Der brillante Physiker tut alles, um die Beziehung mit einer Freundin erträglich zu machen, die einen halb so hohen Intelligenzquotienten hat wie er selbst. Der gesundheitliche Preis dafür ist hoch. Doch Houses Interesse gilt zunächst einzig der Beziehung zwischen Cuddy und ihrem Freund Lukas. Diese will er zerstören.

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Wilsons fehlende professionelle Distanz zu einem befreundeten Patienten hat Folgen: Er irrt sich in der Diagnose und gerät unter Druck, als Wiedergutmachung seine eigene Gesundheit aufs Spiel zu setzen. House ist wütend auf Wilson, fürchtet insgeheim aber eher, seinen einzigen Freund zu verlieren. Cuddy zieht Wilson ins Vertrauen, dass sie eine Loft für Lukas und sich gefunden hat, doch ein unerwünschtes Ohrenpaar hört mit.

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Ein kranker Drogendealer, der sich in einen schrecklichen Loyalitätskonflikt verwickelt hat, weckt bei House die Lust aufs Detektivspielen. Es gelingt ihm zwar, dessen Geheimnis auf die Spur zu kommen, nicht aber, ihm gesundheitlich zu helfen. House und Wilson geraten bei ihrer attraktiven Nachbarin unter Verdacht, homosexuell zu sein. Doch wie nur kann man das Gegenteil beweisen? Indessen spielen Taub, ‚Dreizehn‘ und Chase ein riskantes Spiel mit Foreman, das ihnen vollständig entgleitet.

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Ein Entschuldigungsschreiben an einen ehemaligen Schulkollegen, dem House einst übel mitspielte, führt zu einem aufschlussreichen Wiedersehen zwischen Täter und Opfer und verärgert Wilson. Eine schöne Patientin mit einem unattraktiven, aber treu ergebenen Ehemann ergötzt den männlichen Teil des Teams, während ‚Dreizehn‘ eine nüchterne Diagnose stellt. Danach wird sie vom Fall abgezogen, weil sie sich übermässig mit dem naiven Ehemann identifiziere.

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Ein verzweifelter College-Football-Star versetzt Houses Team in Aufregung. Derweil verärgert House seinen Stellvertreter Foreman, indem er insgeheim dessen verhassten und eben aus dem Gefängnis entlassenen Bruder Markus als Assistenten einstellt. Während Foreman mit Entsetzen zuschauen muss, wie House eine Grenze nach der anderen überschreitet, ist Wilson überzeugt, dass sein polarisierender Freund mit der Konfrontation der ungleichen Brüder Gutes im Schilde führt.

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Mit einem Koitus interruptus beginnt für Doktorin Cuddy ein Tag, wie er schlimmer nicht sein könnte: Unter Dauerdruck wegen eines Apothekenskandals, House’schen Machenschaften, einer Schadensersatzklage und eines Fieberschubs ihrer Tochter, versteigt sich die Spitalchefin zu einem Ultimatum an eine Versicherungsgesellschaft, das ihre berufliche Zukunft aufs Spiel setzt. Braucht sie nun die Hilfe von Nervensäge House? Sie entscheidet sich für einen Hochseilakt ohne Sicherheitsleine.

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House und sein Team übernehmen den Fall der leidenschaftlichen Bloggerin Frankie, die mit plötzlich aufgetretenen Hämatomen unerklärlicher Herkunft ins Princeton Plainsboro eingeliefert wird. Während die Mediziner damit beschäftigt sind, die Ursache der Erkrankung zu klären, stellt Frankie jegliches Detail über ihre Ärzte und deren Diagnoseschritte ins Internet. Diese unverblümte Offenheit führt im Team zu einer hitzigen Debatte über den Wert der Privatsphäre.

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Ein junges Mädchen erleidet während einer Exkursion in einem Planetarium einen Anfall. In der Klinik häufen sich die Symptome unerklärlicher Herkunft. House übernimmt nach einigen fehlgeschlagenen Therapie-Ansätzen persönlich die Diagnosestellung. Die Wohngemeinschaft mit Wilson setzt House vor neue Herausforderungen, als er es wagt, die Gestaltung des gemeinsamen Apartments dem in diesen Angelegenheiten bislang nicht bewanderten Wilson zu überlassen.

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Wegen eines vermissten Neugeborenen werden die Räumlichkeiten des Krankenhauses abgeschottet. Während Cuddy verzweifelt versucht, das Baby zu finden, sehen sich House und seine Teammitglieder in überraschenden Zwangsgemeinschaften wieder. Jeweils zu zweit zum Nichtstun verdammt, kreisen ihre Gespräche schliesslich alle ums Thema Wahrheit – auch wenn da und dort gelogen wird, dass sich die Balken biegen.

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Ein junger Mann aus einer Gemeinschaft, die das Mittelalter aufleben lässt, bringt Dr. House mit unerklärlichen Symptomen an seine Grenzen. Während der tapfere Ritter mit dem Tod und einer uneingestandenen Liebe für seine Königin ringt, kämpft House auch an einer zweiten Front: Sein Freund Wilson hat sich wieder mit seiner Exfrau Sam eingelassen – einer kaltherzigen Hyäne, so House, die Wilsons Leben einst zur Hölle machte.

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Eine Patientin, die eine offene Ehe führt, fordert House und sein Team in doppelter Hinsicht. Während sich ihre extremen Bauchschmerzen als lebensbedrohliche diagnostische Knacknuss erweisen, sorgt ihr ungewöhnlicher Lebensstil für Diskussionen und für eine aufregende Entwicklung in Taubs Eheleben. House konzentriert sich derweil auf sein wichtigstes Ziel: die Beziehung zwischen Wilson und Sam zu torpedieren. Der ausgeprägte Ordnungssinn seines Freundes kommt ihm dabei zu Hilfe.

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Ein Bräutigam bricht vor dem Jawort in der Kirche zusammen. House ist überzeugt, einen Simulanten vor sich zu haben, doch er muss sich alsbald vom Gegenteil überzeugen lassen. Indessen wird House ‚Opfer‘ einer heimlichen Initiative seines Freundes Wilson, mit der dieser zwei Fliegen auf einen Schlag zu treffen hofft: House aus der Wohnung zu locken, um ungestört mit Sam sein zu können, und House einen Freundeskreis zu verschaffen.

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Doktor Nolan spürt, dass House auf eine Krise zusteuert. Er lässt seinen Patienten den vergangenen Tag nacherzählen, an dem House Beunruhigendes widerfahren ist: Sein WG-Partner Wilson kündigt ihm zugunsten von Freundin Sam, seine alte Wohnung wird von einem alten Bekannten okkupiert und ‚verschönert‘, dazu sorgt eine sterbende Patientin ohne Gedächtnis für Irritationen bei House, weil sie ihm mehr vertraut als ihrem eigenen Ehemann. Was aber quält House wirklich? Doktor Nolan kommt der Antwort näher.

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Im Staffelfinale erfordert ein Horrorunfall den Noteinsatz des ganzen Teams. Zuvor aber irritiert House Cuddy mit einem Geschenk zur Einweihung ihrer Wohnung mit Lucas. In gefährlichen Einsturztrümmern entladen sich die Spannungen zwischen den beiden am Fall einer Schwerverletzten, deren eingequetschtes Bein House um jeden Preis retten will. Cuddy konfrontiert ihn mit einer harten Wahrheit, und ein erschütterndes Drama auf allen Ebenen nimmt seinen Lauf.

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